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    中科院科学家让同性小鼠产生后代,首次实现哺乳动物孤雄生殖

    黎方宇2018-10-13 06:36:50

    拥有两位母亲的小鼠可以繁衍健康的后代;拥有两位父亲的小鼠是首次问世,目前只能存活数天。

    自然情况下,一些昆虫、鱼类、爬行类和鸟类可以通过孤雌生殖繁衍后代,而哺乳动物需要两种生殖细胞的结合才能产生后代,也就是有性生殖。

    而在实验室中,科学家们陆续实现了用同性生殖细胞的结合产生后代。

    最新的进展来自中国科学院动物研究所的李伟课题组、周琪课题组和胡宝洋课题组的合作,利用干细胞技术和基因编辑技术,得到了健康的双母亲来源的小鼠,和世界上首只双父亲来源的小鼠,论文刊登在本周《细胞-干细胞》(Cell Stem Cell)上。

    这项技术尚未达到成熟阶段。实验中,双母亲来源的小鼠繁衍了健康的后代,而双父亲来源的小鼠出生后不久就去世了,12 只中只有 2 只存活超过 48 小时。

    这项研究提出了同性亲本产生后代如此困难的原因,以及克服这种障碍的可能方法。

    “基因组印记”现象(genomic imprinting)正是自然条件下,哺乳动物无法无性生殖的原因。哺乳动物在进化过程中,为了区分精子和卵细胞,在各自基因上进化出不同的标记。只有这些印记共同作用时,才会生出健康的后代。如果只有父亲或母亲的遗传物质,一些基因将无法表达,影响胚胎的正常发育。

    改变这种“印记”、使生殖细胞在基因层面“变性”是科学家们长久以来努力的方向。2004 年,东京农业大学的河野友宏团?#26377;?#39280;了未成熟卵细胞的基因,使之模仿精子的染色体表达。研究中,457 个胚胎中最终有 2 只小鼠出生。研究团队将其中之一取名为“辉夜姬”,名字来源于日本传说中的竹取公主。

    中科院动物所的团队则?#19994;?#20102;成功率更高的方法。他们发现,单倍体胚胎干细胞中的基因组印记更少,潜在的影响?#21754;?#23481;易消除。

    印记的表达由差异甲基化来控制,因此可以通过去甲基化得到无印记的单倍体,来自李治琨等
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    单倍体胚胎干细胞是指只含有一半染色体,但能像正常干细胞一样分裂分化的细胞。由于这种干细胞更接近原始生殖细胞,在精子和卵细胞里发现的基因组印记在这里“被抹去”了。

    团队先激活雌鼠的卵母细胞,生成孤雌单倍体胚胎干细胞,再利用 CRISPR-Cas9 系统移除了 3 个基因组印记较多的区域,达成“性别转换”。随后,科学家将这些干细胞的遗传物?#39318;?#23556;到另一雌鼠的卵细胞中,并诱导胚胎的发育和形成。

    孤雌生殖流程示意,来自李治琨等

    研究发现,这种孤雌生殖方式获得的个体表现出了长寿特性,但存在生长缓慢、精神?#23396;?#30340;问题。在近一步修饰基因后,最终,210 个胚胎中,有 29 只小鼠诞生,顺利活到成年,并繁衍自己的后代,和正常个体无异。

    健康成年双母小鼠和它的后代,来自王乐韵
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    攻克双母亲小鼠的诞生后,团队开始攻克雄性间的同性生殖,但这比前者要困难得多。

    首先,孤雄单倍体胚胎干细胞中基因组印记的关键区域有 7 处之多。其次,雄性个体没?#26032;?#32454;胞,因此需要将激活后的孤雄干细胞和另一雄鼠的精子一同注射到去核卵细胞中,再经历体外的培养,才能转移到代孕小鼠的子宫当中。

    雄鼠没?#26032;?#32454;胞,因此仍需雌鼠提供卵细胞和子宫,来自李治琨等
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    尽管经过了复杂的多轮改造和精确修饰,在 477 个胚胎中,只有 12 只小鼠成功诞生,其中,只有 2 只小鼠存活超过 2 天。研究人员正改进方法,延长孤雄后代小鼠的寿命。

    双父小鼠幼崽,来自王乐韵

    这个困难是可以预期的,刚开始团队也并没有成功的把握。自然界中,孤雄生殖极其罕见,目前仅在一种稀?#24615;?#20132;鱼类和一些无脊椎动物中有发现。

    自然界中也并没有哺乳动物单性生殖的报告。实验室中的研究可以上溯到 1936 年,生物学家格雷戈里·平卡斯报道称诱导成功了?#31859;?#30340;孤雌生殖。之后就是 2004 年的“辉夜姬”。2010 年,Richard Behringer 团队曾提出一项双父亲技术,但实际上是让父本 A 的基因缺陷雌?#38498;?#20195;与父本 B 繁衍,回避了基因组印记的问题。?#36865;猓?#20063;有一些在猴子和猪中做的研究。由于基因印记的存在,胚胎往往难以发育。

    人类细胞也有相应的研究,但并非出于繁衍目的,而是用于干细胞疗法的尝试。早在 2007 年,Elena Revazova 团队率先利用孤雌生殖技术将卵细胞转化为干细胞,提供了干细胞生成的一种方式。同样在 2007 年,一些调查报告表明,此前因造假声名扫地的黄禹锡曾无意间获得了孤雌胚胎干细胞。随着 2012 年山中伸弥和?#24049;病?#25096;登获得?#24403;?#23572;生理学?#20445;?#20182;们利用诱导性多能干细胞将体细胞转化为卵细胞的方法也成为了热点研究话题。

    但即使是如今的这项研究,距离人体应用也还十分遥远。小鼠体系中的种种难关尚未解决,由于每个物种基因组印记各有不同,再加上人类胚胎的类似研究的诸多法规限制,从小鼠到人类的转化也存在着技术和伦理上的重重挑?#20581;?/p>

    即便如此,这项研究也提供了一些重要的信息,它可以帮助理解各种基因在发育当中的作用,甚至帮助理解某些不育症和先天疾病的起源。


    DOI:?10.1016/j.stem.2018.09.004?,文内图片均来自论文作者

    题图:健康成年双母小鼠和它的后代,来自中科院动物所王乐韵

    ?#19981;?#36825;篇文章?去 App 商店搜 好奇心日报 ,每天看点不一样的。

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